「晶」奇世界──台灣生物晶片技術大突破

在癌症位居國人死亡率之首的今天，台北榮民總醫院十月初宣布，已經找出五十種與癌症有關的基因，將製成可診斷出肺癌、肝癌、胃癌、乳癌等七、八種癌症的基因晶片，為癌症患者打開一線生機。

台北榮民總醫院教學研究部副研究員張泰階表示，榮總研究團隊比對癌細胞株和正常細胞，過濾掉與癌症無關的基因後，進一步釐清各種基因在癌細胞不同癌化階段的作用，據此找出五十種基因。研究取得成果後，榮總也和基亞生技公司合作研發「癌症基因體研究平台」，希望能利用此技術平台申請致癌基因專利，開發出癌症早期偵測、診斷及預後相關的一系列產品。

近來台灣生技界還有多項令人欣喜的消息，如「全球第一枚DNA防偽生物晶片在台誕生」、「星雲晶片突破專利限制」、「全球首部多功能蛋白晶片儀」、「工研院發表十六項生物晶片專利」等，但一般人可能不甚瞭解這些高科技研發成果有何意義。

有人比喻，去年英美發佈轟動全球的基因定序草圖，就像買了一套莎士比亞全集，才開始辨認一個個字母，至於距離組合單字、段落、故事，再去瞭解全書意義，還有一段十分遙遠的路途。

掃描器

另一種「晶」奇

好在，科學家不遺餘力地開發功能更強的工具，基因晶片正是一把開啟三十億個基因密碼的利器。

提起晶片，一般人想到的是電腦晶片，電腦晶片是由矽、鍺等半導體材料構成，用來製造積體電路，供電子設備使用。隨著晶片技術日新月異，晶片製造趨向微小化，啟發了生物學家製造生物晶片的概念，利用微晶片的生產技術，製造用於生物研究和醫療診斷的微型儀器。

生物晶片就是將生物的大分子，如核酸、蛋白質、抗體等，用微面積、高密度方法精確的點製在如玻璃片、尼龍膜片的固體材質上，製成如一張郵票大小的晶片。

晶片表面鏈結的DNA（去氧核醣核酸）分子，稱為探針，晶片檢測的程序是先以螢光物質或其他特定物質標示檢體中DNA片段，再與晶片上的探針進行雜交反應，雜交成功的檢體DNA會留在晶片上，再根據晶片上的呈色來判讀各基因表現程度的差異。

若以釣魚來比喻，晶片就是魚餌，要加入的反應分子則是魚，不同的魚餌釣不同的魚，當魚兒上鉤（即探針與反應DNA片段結合），就會扯動釣線告知魚訊。

人體內每個細胞的DNA幾乎完全一樣，但有些人會得病，有些人不會，一個很大的差別就在於個別基因有沒有被啟動？測量個別基因被啟動後的產物，就成為生物晶片偵測的主流。

生物晶片的用處多多，博微生技公司開發的DNA防偽晶片，將大自然的天然密碼，與輕薄短小的晶片結合，成為新一代打擊仿冒的剋星，未來可運用在信用卡、電腦和名牌商品上。（林格立攝）

明日之星

根據工研院的估計，目前全球晶片市場約為三億美元，成長快速，至二○○五年將達三十億美元。

看中生物晶片未來的潛力，國內也有不少人投入創業。

經濟部生物技術與製藥工業發展推動小組統計，近五年，國內生技產業的投資總額超過五百六十二億台幣。一九九八年是台灣生技產業展露明星架勢的關鍵期，當年新創的公司從十六家增加到二十六家，其中多以生物晶片、生技藥品、診斷試劑、中草藥及健康食品為重點。

國內陸續已有台灣基因、晶宇、微晶、晶硉奶膝q，投入生物晶片的研究開發，目前多用於檢驗感染性疾病。晶宇公司的腸病毒檢驗晶片已完成臨床實驗，這種晶片可以在六小時內檢測出患者是否被腸病毒感染，並篩檢出是否為易致命的71型與克沙奇A16型，敏感度比病毒培養法和血清免疫法高出一千倍，今年七月已取得衛生署的銷售許可，將投入量產。

去年創立的晶痐膝q則研發出腦膜炎晶片，選定三十種常見的致病細菌作為探針，如腦膜炎雙球菌、金黃色鏈球菌、大腸桿菌等，能在二十四小時內鑑定可疑病菌，已進入臨床測試的最後階段。

工研院的發燒晶片運用類似原理，將最常造成發燒的二十五種病菌的寡核甘酸點在晶片上，只要病人感染其中病菌，以一滴血、尿液或脊髓液，就能檢測出來，目前發燒晶片也在台大醫院進行臨床試驗。

「雖然大家對生物晶片的期望很高，但目前還沒有發揮預期的效果，」工研院副院長兼生物醫學工程中心主任李鍾熙說，生物晶片從走出實驗室、臨床測試到一般診所，至少需要幾年時間，國際領先的生物晶片公司還沒有一家達到損益平衡，大多仍處於投入研發狀態。以發展將近十年的美國來說，生物晶片的主要銷售對象仍是大藥廠。

分析

用DNA印鈔票

生技產業多著眼於醫藥檢測，但其實生物晶片還有各種妙用。尤其在假貨滿天飛的今天，日前博微生物科技公司發表的DNA防偽晶片，就頗受市場矚目。

DNA防偽技術的原理是將去氧核醣核酸，經由混合或附著於特定媒材（如顏料、膠水、油墨等），形成特殊而難以模仿的特性，以保護商品不被仿冒。

「美國一家公司的研發經費是台灣所有公司加起來的好幾倍，台灣若想以小搏大，一定要想出自己的路，」博微生技公司董事長許俊傑說。

生物技術是一個年輕產業，創業者也多具有專業的高學歷背景。五十五年次的許俊傑畢業自輔仁大學生物系，拿到國防醫學院生命科學研究所的博士學位後，即進入中研院生醫所擔任研究員。在中研院做了六年的研究後，深感政府單位體制不夠彈性，無法突破，決定自行創業。

「我們從檢測試劑、肺結核檢驗、精蟲的健康等五、六條路一起走，後來發現將生物科技用在反仿冒上，這條路越走越寬，」許俊傑說。

博微公司發言人許瀚文表示，現在市面上出現很多偽鈔，因為仿冒技術越來越高，但如果以DNA作為防盜、反仿冒的密碼，就很難遭破解，原因在於對方不知道將使用哪些生物的基因，可以用植物、動物、人類或混合運用。

「技術成熟後，下一個要面對的是商業機制、走入市場，希望三個月後有業績出來，」許瀚文說，這項技術已先授權賣給油墨商，將用在有價證券、股票的印刷上，也有銀行業者與他們接觸，洽談使用在信用卡上的相關合作細節。

（圖三）雜交成功

技術大突破

DNA防偽晶片是少數能在短時間內獲利的產品，至於還未展現出商業模式的研究成果，多數研發團隊採取的策略是「累積很多專利」。

生物晶片這個萌芽中的產業現狀，是很多專利掌握在美國主要的生技公司手上。例如生物晶片界的龍頭──美國的Affymetrix公司，自一九九二年成立以來，已經擁有上百項的專利，幾乎讓全球的晶片業者「動輒得咎」。

生物晶片正處於百家爭鳴的戰國時代，過去三年，國際間專利爭訟事件不斷上演，據報導，與Affymetrix公司有關的侵權訴訟就有好幾件。

Affymetrix公司擁有的專利之一，是凡是固體晶片上每平方公分超過四百點的設計，都屬於他們的專利。在這個限制之下，其他業者如果要利用生物晶片一次檢驗多個DNA，只能擴大晶片上點與點之間的距離。

面對這樣的局面，國內業者和研發團隊亟思以不同的設計，來突破專利的限制。

八月底，晶痐膝q發表的「星雲晶片」，即號稱突破了Affymetrix公司的專利技術。

晶痐膝q執行長趙守宇解釋，傳統的生物晶片，將DNA或蛋白質等探針藉由打點方式在玻璃片上排成微陣列，有些晶片上的DNA探針數目可高達上萬個。然而微陣列打點法的缺點不少，如探針數目受到專利保護、相鄰的探針有相互污染之虞，造成良率偏低，無法大量生產的缺點。

星雲晶片的設計是將傳統約一平方公分的微陣列晶片切割成上萬粒的小晶片。每粒微晶片的寬度為一百微米，大小只有頭髮髮尖的十分之一，由於這種晶片細微，數量繁多如天上的星雲，故取名為「星雲晶片」。

生物科技是個年輕的產業，投入者多具有專業背景。圖為去年創立的晶皏秅え鴔牏膝q的技術團隊，今年該公司研發完成腦膜炎晶片和星雲晶片。（林格立攝）

搶攻專利市場

九月五日，工業技術研究院在生物晶片專利技術發表會上，一次發表了過去三年在經濟部科技專案經費支持下，研發出來的「方陣基因探針快速佈放技術」、「發燒晶片」、「微流體晶片」等十六項生物晶片專利。

「我們要做的是彌補市場上關鍵技術的空缺，」工研院副院長李鍾熙表示，基因晶片的製造從探針設計、探針合成、晶片基材、探針佈放、探針固定，到封裝與保存，總共有兩百多個步驟要執行。自一九九五年美國媒體開始報導生物晶片的發展，七年下來，晶片製程還有很多問題，也給了台灣一個切入市場的機會。

九月九日，台灣大學「生醫微機電研究群」發表可篩檢肺癌、乳癌、大腸癌和口腔癌等四種癌症的蛋白質晶片，以及多功能晶片儀的研究成果。

台大醫學工程研究所副教授林啟萬指出，目前判讀基因晶片或蛋白質晶片的螢光顯微鏡，技術與專利都控制在美國公司手上，不僅機體龐大，每台售價也高達三百萬台幣。台大首創的多功能蛋白晶片儀，利用國內成熟的光學和半導體技術，不需使用螢光顯微鏡，只要由晶片儀打出波長八百到兩千柰米的紅外光，即可深入晶片上每一點的生物分子，接收反射訊號加以判讀。除了可篩檢多種癌症外，成本也降到一百萬元，體積只有三十公分高，非常適合小型醫檢所、診所和衛生所運用。

借助微小科技來觀看生命內部的運行，一向是人類的希望，生物晶片正是開啟人體奇航的工具。（李淑玲繪圖）

發揮聚落效應

不少人都同意，台灣發展生物晶片的利基在於擁有精密的半導體產業和人才創意。而不利之處則是研發聚落的規模太小，每個地方都有科學園區，人才也散落在中研院、國家衛生研究院、各大學和業界等，是否能產生學術界帶動業界的聚落效應，是很大的疑問。

「分析美國生技界龍頭成功的原因，就在系統整合。現在我們的問題是大家都『悶』著頭作，還沒有整合資源，」林啟萬說。

「目前技術領先的公司雖然擁有獨特的技術專利，但因為各公司持有的只是片段技術，還無法發展成有用的產品，」工研院副院長李鍾熙進一步強調整合的重要。

基因晶片不只是單一技術，也是一套從基因蒐集、晶片製造、訊號偵測、資料分析及應用研究的完整系統。「要量產一定要結合很多技術團隊，這個產業將透過互相整合、訴訟，產生妥協、聯盟，形成主流技術，讓產品標準化後，才能開始量產，」李鍾熙說，工研院除了繼續開發技術平台外，也開始尋求策略伙伴，推動研發聯盟，希望結合大家力量，在後年三月成立一個大公司，逐漸移轉技術。

（圖一）探針

夢想工業

不少人都同意，「生物晶片是一個靠夢想、眼光打造的行業。」

二十年前好萊塢一部科幻片《驚異大奇航》，描述美國科學家為了挽救病人生命，大膽冒險將醫療專家縮小成細菌大小，駕駛著一艘縮小的潛水艇，被注射進病患血管中，找到病源並加以摧毀。今天的生物晶片已經開啟了這樣「人體奇航」的序幕。

有人將微處理晶片視為二十世紀最偉大的發明之一，每秒數百萬次的運算能力，將人類帶入資訊世紀。在二十一世紀初，微處理晶片遇上了生物科技，創造出更驚人的後代。生物晶片正承載人類無休止的夢想，航向未來。

生物晶片的用處多多，博微生技公司開發的DNA防偽晶片，將大自然的天然密碼，與輕薄短小的晶片結合，成為新一代打擊仿冒的剋星，未來可運用在信用卡、電腦和名牌商品上。（林格立攝）

生物晶片的用處多多，博微生技公司開發的DNA防偽晶片，將大自然的天然密碼，與輕薄短小的晶片結合，成為新一代打擊仿冒的剋星，未來可運用在信用卡、電腦和名牌商品上。（林格立攝）

生物科技是個年輕的產業，投入者多具有專業背景。圖為去年創立的晶皏秅え鴔牏膝q的技術團隊，今年該公司研發完成腦膜炎晶片和星雲晶片。（林格立攝）

生物晶片的基本原理生物晶片是將與病因相關的DNA片段或蛋白質等物質，以陣列型式固定於載體上。載體上固定的物質稱為「探針」（圖一）。檢測前先以螢光物質標示患者抽血取得的DNA片段（圖二），再將具有標記的DNA與探針進行雜交反應，雜交成功的DNA會留在晶片上（圖三），並使探針呈色（圖四）。之後利用儀器分析晶片上的呈色部分，探究屬哪種基因表現，而歸納出病因的類型，對症下藥。資料來源：晶皏秅え鴔牏膝q

（圖二）檢體上的標記物質未雜交成功

（圖四）呈色