陳瑞華 女中豪傑‧志在科學

初見陳瑞華，驚訝於她的瘦弱，彷彿少女般的纖細身形與其科學研究上的大爆發，有著強烈地對比。

果然是科學家，單刀直入不囉唆，寒暄坐定後，立刻開始講述她熱愛的研究。

3月中獲頒傑出女科學家獎的陳瑞華，在北一女學妹眼中是「女中豪傑」。（台灣萊雅提供）

抑癌新發現

陳瑞華獲頒傑出女科學家獎的一系列研究，主要有三個範疇。

其一，是蛋白質的泛素化。所謂的泛素化是一種「修飾」，「如同化了妝一般，經過修飾的蛋白質，外觀與功能都會改變。」陳瑞華試圖用簡單的語彙來描述一般人難以理解的複雜科學。

修飾過程必須經過3種酵素逐步作用，其中最重要的是第3步，它決定了泛素要接在哪一個蛋白質上。而第3步的酵素有上千種，陳瑞華實驗室研究最多的是E3酵素。E3酵素是個複合體，當中KLHL20蛋白為辨認哪個蛋白質要被修飾的關鍵，也正是該實驗室研究的重點。

「藉由研究E3酵素，我們走到了很多不同方向，」陳瑞華指出，其中一個重要的方向就是抑癌。研究發現E3酵素會去修飾抑癌蛋白PML，被修飾後的PML上面加上泛素、跑到蛋白酶體（細胞中的資源回收機制），最後被降解。而抑癌蛋白被分解，腫瘤就容易增長。

陳瑞華進一步發現KLHL20會受HIF-1α調控滋生，而在低氧狀態時容易產生HIF-1α。

「臨床上對付腫瘤最棘手的就是轉移和抗藥性，而低氧反應會同時促進腫瘤的轉移和抗藥性。」陳瑞華的研究，發現HIF-1α會產生KLHL20，KLHL20又會讓PML泛素化，使抑癌基因被降解的惡性循環，是導致腫瘤轉移，產生抗藥性的原因。「若能抑制此一惡性循環，當能有效抑制腫瘤的增長。」陳瑞華說。

發現非典型泛素化之生物功能

陳瑞華緊接著又興致勃勃地介紹她的另一項「作品」──與泛素研究有關的基礎科學研究。

陳瑞華解釋，泛素的76個氨基酸中有8個位點能做為鏈結處。蛋白質被不同位點鏈結的泛素鏈修飾後，便各具不同命運。

例如，在第48號位置的泛素被鏈結成一串珠珠時，就會被送到蛋白酶體降解。但在第63號位置鏈結成串，則不會被降解。陳瑞華此項研究目的在探索新泛素鏈的功能，並首度發現蛋白質經由K33鏈結的泛素鏈修飾後的命運。

第三項重要研究則有關細胞內的另一個資源回收系統──細胞自噬──溶酶體。「此系統回收的不只是蛋白質，凡細胞中各式各樣的東西皆可回收。」陳瑞華以人體飢餓時分解自身蛋白質、脂質、轉化成能量為例：細胞中會產生雙層膜構造，將細胞裡的物質包進膜裡，此即所謂的「自噬小體」，自噬小體與溶酶體結合後，會將包入的東西分解成小分子，釋放出去產生能量。

陳瑞華的研究發現，細胞內的兩大資源回收系統其實並非井水不犯河水，彼此之間有調節作用。她解釋，科學界已知細胞自噬起始後會逐漸增強，一段時間後又會逐漸減弱，進而終止，但一直不知道究竟因何終止，她的研究發現了細胞自噬終止的機制。

「細胞自噬開始時，有幾個蛋白質會被活化，做出雙層膜；當複合體被活化時也會招來KLHL20對它進行泛素化，然後慢慢被降解。」陳瑞華指出，KLHL20在其中扮演了關鍵角色，使得細胞自噬與「泛素─蛋白酶體」彼此之間能相互調節。

此一機制之所以重要，在於細胞自噬若無法終止，就會導致細胞死亡。陳瑞華以糖尿病小鼠做實驗，發現細胞自噬不止，會促進肌肉萎縮。

陳瑞華指出，目前已知很多疾病與細胞自噬有關，有些是細胞自噬過度，如糖尿病產生的肌肉萎縮；有些疾病則是細胞自噬不足，例如神經退化疾病阿茲海默症，就是蛋白質堆積導致。「若能抑制或強化KLHL20功能，讓細胞自噬得以繼續或終止，或許可治療這些疾病。」

蛋白質泛素化是陳瑞華的研究重點之一。

解開細胞自噬終止之謎

陳瑞華化繁為簡地解說完自己得獎的3大研究，但對於當年自己何以走上科學研究之路，反倒有點不知從何說起。

「年輕時不知道自己要做什麼」，陳瑞華說，高中時自己數理和文科成績相當，但當時北一女選讀自然組必須考數學，她抱著考考看的心理，考過了，於是就念了自然組。

大學考上台大農化系，系上男、女各半，但八、九成學長姐畢業後都出國念博士，陳瑞華打聽之下發現他們最後都留在海外工作，「我當時很抗拒，不想留在海外當外國人。」於是她開始嘗試念一些實用、畢業好找工作的課程，例如食品科學、營養學等，但念了之後覺得不喜歡，「眼看大學就要畢業了，還不知道自己要幹嘛，最後只好考研究所，繼續唸書。」

考進台大生化所後，陳瑞華遇到了良師呂勝春，帶領她進入科學研究之門，從此她愛上了做研究。「我發現自己喜歡基礎科學甚於應用科學」，陳瑞華堅定地表示。

目前陳瑞華在中研院生化所主持的實驗室有十四、五人的規模，在女性研究員占比只有四分之一的生化所，是個硬底子的大實驗室。「全年無休，只是想混個文憑的學生不會來我的實驗室。」陳瑞華笑說。

陳瑞華之所以能如此全心投入研究，與另一半的支持有絕對地關係。陳瑞華口中支持她的另一半周玉山也在科學領域，是中研院生物醫學所的研究員。

研究上也許沒有男女之別，但女科學家的決勝關鍵在另一半。陳瑞華說，中研院男女各半的分子生物研究所做過統計，女科學家的另一半多在學術界，但男科學家就不一定，太太的行業可以橫跨各種領域。換言之，只有另一半身在學術界，才能體諒並支持女科學家們沒日沒夜的在實驗室中埋首研究。

實驗室以糖尿病小鼠為研究模式，發現細胞自噬不止，會導致肌肉萎縮。

一手奶瓶、一手燒杯

即便身為傑出女科學家，但一切為人母的經歷，陳瑞華一樣也沒少。

回想起在美國加州大學舊金山分校做博士後研究時，產後母親赴美幫忙一個月後返台，她與先生兩人得以接力的方式兼顧工作和帶孩子。陳瑞華從早上五點進實驗室，下午一點回家帶小孩，先生則從下午開始工作到晚上。

兩人相偕回台工作，孩子不能帶著趴趴走的階段，夫妻週末必須輪流工作，留一人在家帶小孩。「那個階段孩子看到的是爸爸或媽媽，感覺好像單親家庭，」陳瑞華笑說，孩子雖然不記得，但她可是印象深刻。

孩子稍長，便開始帶孩子一起工作的生涯。奇怪的是，兩個幾乎是在中研院實驗室長大的孩子，老大學設計，老二念企管，沒有一人走上科學研究之路。

回台開立實驗室至今整整20個年頭，獨鍾基礎研究的陳瑞華，過去對於開公司、技轉等業務始終興趣缺缺。

「但年紀大了，就會想要對社會有所貢獻，」陳瑞華表示，如果可以抑制KLHL20，對於癌症的治療、新藥的開發都很有幫助。因此，她與結構生物學家蔡明道院士合作，試圖解開KLHL20與PML的結合方式，「首先要在結構上理解這兩個蛋白質如何結合，才能設計小分子藥物打斷它們的結合。」

然而，基礎科學要走到應用，是一條漫長的道路；即使有了小分子藥物，要能運用在臨床上，也是曠日廢時的巨大工程，而且也未必能成功。對此，從事科學研究三十年的陳瑞華保持不躁進、也不灰心的態度。「生物醫學就是如此」，她語氣平和卻堅定地說：「一旦成功，它對癌症治療必然產生重大的影響。」

傑出女科學家的肯定，猶如錦上添花，但一路走來，「性別」從來不是陳瑞華的考量。

「在學術界就是靠本事，無關男女性別，」陳瑞華說，科學研究沒有男女之別，若真要細較其間的差異，陳瑞華認為，女性比較專心，「只要專心研究就好，不用去想要如何當上所長。」陳瑞華笑說。

在陳瑞華身上，我們看不到三頭六臂，但看到了台灣女性認真且堅定的力量。         

實驗室以糖尿病小鼠為研究模式，發現細胞自噬不止，會導致肌肉萎縮。

陳瑞華在中研院生化所的實驗室，陣容強大，全年無休。（陳瑞華提供）

陳瑞華在中研院生化所的實驗室，陣容強大，全年無休。